Der Klosterfrau Group Award

Atemwegserkrankungen gehören zu den häufigsten Erkrankungen im Kindesalter und sind verbunden mit Belastungen für Kinder und Eltern. Noch sind viele der Pathomechanismen und Bindeglieder zwischen genetischen und/oder immunologischen Vorgängen vor allem in der frühen Kindheit und einer sich daraus entwickelnden Lungenerkrankung nicht verstanden.

Auf Initiative von Herrn Prof. Dr. med. Dr. h.c. Dietrich Reinhardt wird seit 2001 der jährliche „International Klosterfrau Group Award for Research of Airway Diseases in Childhood” verliehen. Der mit 30.000 Euro dotierte Preis zeichnet Wissenschaftler aus, die durch ihre Forschungsergebnisse einen wichtigen Beitrag zur Grundlagenforschung, Diagnostik und Therapie von kindlichem Asthma bronchiale geleistet haben.

AUSZEICHNUNG FÜR FORSCHUNG 


ZUR CYSTISCHEN FIBROSE

Allel-spezifische Genom-Editierung könnte eine Chance auf Heilung der cystischen Fibrose eröffnen

Für ihre wegweisenden Forschungen zur Genchirurgie der Cystischen Fibrose (CF) mithilfe einer weiterentwickelten Form der CRISPR*-Cas-Technik wurde die Doktorandin Giulia Maule von der Universität Trento, Italien, mit dem Klosterfrau Group Award 2020 ausgezeichnet. Aufgrund der Covid-19-Pandemie war eine Preisverleihung im Rahmen der Jahrestagung der Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie e. V. (GPP) nicht möglich. Die Preisträgerin erforscht im Rahmen eines Gemeinschaftsprojekts der Universität Trento, Italien, und der Katholischen Universität Leuven, Belgien, die Möglichkeiten der Allel-spezifischen Korrektur von Spleiß-Mutationen mit dem CRISPR-AsCas12a-Verfahren bei CF. Ihre bahnbrechenden Forschungsergebnisse könnten in Zukunft dazu beitragen, Kindern mit CF durch eine einmalige Behandlung eine Chance auf Heilung zu bieten.

Juryvorsitzende Klosterfrau Group Award Frau Prof. Dr. Gesine Hansen

CF ist eine autosomal-rezessiv vererbte Multiorganerkrankung mit progredientem Verlauf, die unbehandelt zu einer erheblichen Lebensverkürzung führt. Ursache sind Mutationen des Gens, das für den Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) kodiert. 3272–26A>G- sowie 3849+10kbC>T-CFTR-Mutationen haben ein inkorrektes Spleißen des CFTR-Gens zur Folge, wodurch neue Spleiß-Stellen für Akzeptor und Donor gebildet werden.

Die Folge ist ein Mangel an CFTR-Protein und eine eingeschränkte CFTR-Funktion, wodurch der zelluläre Chloridionen-Transport in verschiedenen Organen verringert wird. Klinisch zeigt sich eine Akkumulation von viskösem Sekret in Organsystemen, die das CFTR-Gen exprimieren. In besonderem Maß ist die Lunge betroffen. Durch die erhöhte Viskosität des Sekrets im Respirationstrakt wird die Besiedlung mit resistenten Keimen begünstigt. Die Kombination aus chronischer Entzündung und rezidivierenden Infektionen führt langfristig zu einem fibrotischen Umbau des Lungengewebes und progredienter respiratorischer Insuffizienz. Ultima Ratio ist die Lungentransplantation. Die Morbidität und Mortalität von CF-Patienten wird im Wesentlichen durch die Lungenbeteiligung bestimmt.

Präzise 

Gen-Korrektur

Das von Giulia Maule und ihrem Team eingesetzte Verfahren zielt darauf ab, den der CF zugrundeliegenden genetischen Defekt mithilfe einer speziellen Form der CRISPR-Cas-Technik dauerhaft zu korrigieren [1]. Für die CRISPR-Cas-Methode sind ein Enzym namens Cas und ein kleines RNA-Molekül nötig. In dem Ansatz des Teams um Giulia Maule wurde eine singuläre crRNA und Acidaminococcus sp. BV3L6 (AsCas12a) eingesetzt. Diese Methode zur „Gen-Reparatur“ zeichnet sich durch eine hohe Präzision aus. Die hohe Effektivität der Gen-Korrektur wurde ex-vivo in Zellen von CF-Patienten mit 3272–26A>G- sowie 3849+10kbC>T-CFTR-Mutationen demonstriert. Es resultierte eine effektive Gen-Reparatur mit vollständiger funktioneller Erholung des CFTR-Kanals.

Hohe 

klinische Relevanz

Die klinische Bedeutung der Ergebnisse der mit dem Preis ausgezeichneten Studie ist groß. Die bisherige Entwicklung von CFTR-Modulatoren hat die Lebensqualität und -erwartung betroffener Patienten erheblich verbessert, bis zu 90 Prozent der CF-Patienten können von den neuen krankheitsmodifizierenden Substanzen profitieren. Doch obwohl diese Therapeutika die Lungenfunktion substanziell verbessern können, haben sie einige Nachteile: Die Therapie muss lebenslang angewendet werden und die Frage potenzieller Langzeitnebenwirkungen ist ungeklärt. Darüber hinaus kann 10 Prozent der Patienten, für die wegen des zugrundeliegenden Gendefekts keine CFTR-Modulatoren zur Verfügung stehen, keine Behandlung angeboten werden. Die „Genom-Editierung“ mithilfe des CRISPR-AsCas12a-Verfahrens bietet möglicherweise eine „Einmaltherapie“, mit welcher der Basisdefekt korrigiert werden kann. Die bisher vorliegenden präklinischen und klinischen Daten sprechen dafür, dass eine frühe Behandlung mit dieser Technik irreversible Organschäden, einschließlich Lungenschäden, verhindern kann. Vor diesem Hintergrund erscheint eine frühe Korrektur der Mutation sinnvoll.

Die Forschungsergebnisse von Giulia Maule und ihrem Team belegen dieses Konzept. Sie zeigen, dass die Gen-Editierung mithilfe des CRISPR-AsCas12a-Verfahrens in relevanten humanen Zellmodellen zwei intronische CFTR-Spleißmutationen effektiv und spezifisch korrigieren kann. Die Arbeitsgruppe weitet die CRISPR-Strategien nun auf weitere CFTR-Mutationen aus, für die bisher keine CFTR-Modulator-Therapien zur Verfügung stehen - die sogenannten „letzten 10 Prozent“.

Grundsätzlich könnten die bahnbrechenden Forschungen von Giulia Maule den Weg für eine effektive Behandlung von Erkrankungen bereiten, die auf Spleiß-Mutationen beruhen.

*clustered regularly interspaced short palindromic repeats

Literatur

[1] Maule G, Casini A, Montagna C et al. Allele specific repair of splicing mutations in cystic fibrosis through AsCas12a genome editing. Nat Commun 10, 3556 (2019).

https://doi.org/10.1038/s41467-019-11454-9


Der Klosterfrau Group Award 


liegt uns sehr am Herzen.

Den „International Klosterfrau Group Award for Research of Airway Diseases in Childhood 2019“ erhielt Dr. Shu Mei Teo, deren Ergebnisse bisherige Vorstellungen von kindlichen Atemwegsinfekten und der Entwicklung eines Asthma bronchiale auf den Prüfstand stellen. Der „International Klosterfrau-Group Grant for Research of Airway Diseases in Childhood 2019“ ging an Dr. Mirjam Stahl für ihre Forschung zur Untersuchung und Therapieüberwachung der Mukoviszidose im Säuglingsalter.

Virus-Erkrankungen sind besonders für Asthma-Patienten gefährlich. Vor allem durch Erkältungsviren können sich die Symptome deutlich verschlechtern. Der Forscher Simon Phipps aus Queensland/Australien hat nun einen neuen Therapieansatz entdeckt, der das möglicherweise verhindert. Für seine Forschung wurde Phipps mit dem Klosterfrau Group Award 2018 ausgezeichnet.

Am 31. März 2017 wurde anlässlich der 39. Jahrestagung der Gesellschaft für pädiatrische Pneumologie der Klosterfrau-Forschungspreis 2017 in zwei Kategorien verliehen. Der erste Platz ging an den Pädiater Erick Forno, MD, MPH, vom Children’s Hospital der University of Pittsburgh. Der Forscher fand heraus, dass es bei Kindern einen Zusammenhang zwischen Adipositas, Asthma und Dysanapsis gibt.

Karriere

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DIE KLOSTERFRAU HEALTHCARE GROUP

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